生物芯片技术,被喻为21世纪生命科学的支撑技术,是便携式生化分析仪器的技术核心。该技术利用微电子工业技术,将现在生命科学研究中“各自为阵”的分析过程、成千上万与生命相关的信息集成在一块指甲大小的生物芯片上,使生命科学及医学工作者可以在方寸之上进行和完成一系列实验程序,专家们因此将其称之为“缩微芯片实验室”。
“生物芯片”一词源于1980年代,应用生物分子于电脑芯片上,接下来一个重要的发展是Manz及其伙伴在CibaGeigy发展出第一件uTAS(micrototal analytical system)。进一步则是由Affymax应用半导体中光化学技术合成寡核酸阵列。另一个重要的进展是由宾州大学和Lawrence Livermore实验室所发展出的微小PCR反应器。特别是美国赛雷拉(Celera)公司及跨国组织“人类基因组计划(Human Genome Project)”完成人类基因图谱草图,对人类23对染色体中DNA(去氧核醣核酸)之30亿个碱基(携载遗传信息)进行识别、排序后,便揭开人类生命遗传奥秘的第一步,使得生物科技产业俨然成为下一个明星产业。其中生物芯片(Biochip)因生产技术进入门槛不高、应用范围广泛,被视为最具发展潜力之产业。
生物芯片为结合生物(Bio)与芯片(Chip)观念的产品,是运用分子生物学、分析化学等原理进行设计,以硅芯片、玻璃或高分子有机塑胶为基材,配合微机电或其他精密加工技术,所制成的高科技元件,其大小有如一般电脑芯片,具有反应迅速、结果精确及低成本的生物分析检验能力。
生物芯片分为基因芯片(Gene Chip或称DNA Chip或称DNA Microarray)与实验室芯片(Lab-On-A-Chip或称处理型芯片或称Microfluidic Chip)。所谓生物芯片系利用微加工技术将不同序列的基因段(又称核酸探针)以阵列方式排列在硅晶等基材上,再加上微小化流体操作装置及控制、侦测系统而成。而目前大家所称的生物芯片并未有明确的定义与分类,一般而言是泛指以硅芯片、玻璃或高分子为基材,以微小化技术整合微机电、光电、化学、生化、医学工程及分子生物学等领域的先进技术,用以执行医疗检验、环境检测、食品检验、新药开发、基础研究、军事防御、化学合成等用途的精密微小化器件,其主要特性包括:
· 具有反应迅速、结果精确及低成本的生物分析检验能力。
· 生物芯片体积小,所需试剂极为微量,反应快速;也因此所产生的信号极为微弱,需有高灵敏度的侦测系统才能解析反应结果。
· 生物芯片相较于传统分子生化分析技术的主要特点是其可信度及精确性高、分析速度快,所使用的样品及试剂少,同时又可获得大量整体性(平行化)的实验数据。
生物芯片应用很广泛,包括新药开发、疾病临床检验、亲子鉴定、环境与食品检验等。
1. 新药开发:传统新药开发系由实验室调制配方,以尝试错误的方法进行。即先发现新药物,再研究疗效,使新药开发速度缓慢,在美国平均一件FDA核准上市的药品须耗费12年的时间。自人类基因图谱解码后,生物技术公司与制药公司合作,利用生物芯片及基因学找到人体生病细胞上的蛋白质,找出那些基因会导致人类生病,那些基因可作为药物开发的目标。亦即先了解病因,知道致病原因为何,再据以开发有效的药物、疫苗或疗效,以提升新药开发速度,并真正达到对症下药。
2. 临床检验:ffymetrix公司的HIV生物芯片可检验爱滋病患对鸡尾酒疗法的抗药性,是生物芯片在检验上的首例。此外,生物芯片也可应用在病人检体之细菌、病毒、寄生疾病的检验。
3. 医疗诊断:可利用生物芯片做分子生物检验。即由病人检体中萃取核酸,再将目标核酸放大(Amplification)、杂交进而获得结果。
4. 亲子鉴定:每个人DNA特异性结构为个人身分之表征。因此利用生物芯片可进行DNA顺序(Sequence)检定,以验证是否有亲子关系。
5. 环境与食品检验:利用生物芯片检测食物是否受到某种微生物或毒物污染等。
在上述各式应用中,目前应用最多的是新药开发及其相关领域。过去二十年来,已知药物开发目标大约五百种,预估基因解码完成后,可能会在几年内找到千种药物开发的目标,将可慢慢解决眼前一些疑难杂症。目前Affymetrix公司已发展出基因分类芯片,用以判读人体基因,并加以分类,区分出何种药物对具有那些基因特性的病人有效,对于那些人群具有副作用,可解开个人基因差异对特效药接受度差异之原因,如此医疗机构或药厂可针对不同种族、个人调整药剂,对症下药并减少副作用,以提高用药效率、节省医疗成本。未来,生物芯片加上基因资料库后,个人的基因信息、患病器官的信息都可以记录在芯片上,就医时随身携带,以达到个人医药诊疗之新境界。此外,医疗行为将可从预防做起,即先找出遗传、致病的基因,再做基因矫治、修补或用正常基因取代缺陷基因,完全颠覆过去发病后再接受治疗的作法。
至于疾病临床检验方面,传统的检验方式系针对每一种酵素或荷尔蒙,开发一种检验试剂,若需要同时监测多种酵素或荷尔蒙时,不但耗时,人力成本高,且检体需求量多,发生错误及污染的机会高等,而生物芯片可以一次完成成千上万基因的对比分析,较传统逐一比对节省时间、人力成本。如结核病临床检验,传统方式培养结核杆菌分裂1次需17小时,测知结果需9个星期才能得到足够结核菌数量,然而生物芯片检验只要40分钟,甚至可以同时执行多种病原检验等,以提高检验效率。由于采用生物芯片检测,一次就可产生大量各种不同的基因序列相关信息,免除以往一次只能检测一个基因表现的缺点,对加速解读基因信息有很大的助益。