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生物芯片(BioChip)产业仍处萌芽阶段
2007/7/9 17:03:34    产通学院,365PR NET

生物芯片(BioChip)技术,被喻为21世纪生命科学的支撑技术,是便携式生化分析仪器的技术核心。该技术利用微电子工业技术,将现在生命科学研究中“各自为阵”的分析过程、成千上万与生命相关的信息集成在一块指甲大小的生物芯片上,使生命科学及医学工作者可以在方寸之上进行和完成一系列实验程序,专家们因此将其称之为“缩微芯片实验室”。

生物芯片为结合生物(Bio)与芯片(Chip)观念的产品,是运用分子生物学、分析化学等原理进行设计,以硅芯片、玻璃或高分子有机塑胶为基材,配合微机电或其他精密加工技术,所制成的高科技元件,其大小有如一般电脑芯片,具有反应迅速、结果精确及低成本的生物分析检验能力。

生物芯片产业目前仍处于萌芽阶段,各类芯片技术领先者如Affymetrix、Nanogen、Hyseq、Orchid Biocomputer、Caliper设下的专利障碍,则是影响后来者的一大关键。后者要摆脱的主要障碍有两个,其一为每平方公分400点以上探针的专利,其二为每片芯片超过1,000点探针的专利。

前者则牵涉到检测精准度,反应速度,量产速度,检测方便性乃至最重要的生产成本问题。主要竞争技术包括以光罩投影法在基板上,逐层合成阵列核酸探针的光引导原位合成法(由Affymetrix首先研发并主导)与将预先合成好的DNA片段,以机械手臂快速而高密度的固定到基板上的接触式点样法(由Stanford大学发展出来)。由此衍生,尚有以微细光纤组成之光纤束做成阵列,每根光纤之凹槽再粘附上预先合成的微粒子寡聚核苷酸探针之Beads array技术(由Illumina公司拥有),类似但以中空的人造纤维装入DNA片段(寡聚核苷酸片段)由日本三菱螺萦所开发的技术及美国康宁公司以光纤为载具的类似芯片技术。

另外,尚有另辟途径的摩托罗拉的以电场外力及电场信号作检测基础,以3维polyacrylamide胶体作基板(上面粘附寡核酸探针),直接以血液或人体组织作检验样本的Codelink bioarray system技术。中国亦有类似的运用电场与磁场作用,可控制生物芯片上任何一点的生化反应旳主动电磁式生物芯片技术。Third Wave Technologies则拥有不需经PCR样品复制放大,导入FEN限制的Invader基因检测分析技术。Nanogen则以每平方公分25万根探针以及15秒钟样品杂交反应见长。Seguenon以激光激发样品,可以测出一个分子大小差异之质量光学测定仪,则以大量而快速(每个检体只需3.5秒)筛检异常基因点SNP见长。此外亦有朝缩短样品复制放大时间的PCR芯片(可由数小时缩短为10分钟),Incyte的细斜式针状布点技术,Rosetta的喷墨式布点技术,以及整合由样品分离,PCR扩增,杂交反应乃至电子发光检测的系统化芯片两大方向着手的生物芯片技术。

现在,全世界已有几十家公司专门从事芯片的研究和开发工作,而且已有较为成型的产品和设备问世,如Affymetrix、Brax、Hyseq、Incyte Pharmaceticals、
Molecular dynamics、Nanogen、Protogene Lab、Sequenom、Synteni。其中,美国的Affymetrix公司是世界上最有影响的生物芯片开发制造商,目前已开发全套的生物芯片技术相关产品,包括研究应用系列芯片及相关试剂和试剂盒、工具数据库及芯片分析软件工具、芯片制备系列平台仪器及其零配件、扫描检测仪器、杂交反应设备、生物芯片相关技术手册及指南等。Affymetrix公司是目前全球生物芯片行业的领头羊,以其拥有专利的寡聚核苷酸原位光刻合成技术,年产各类寡聚核苷酸生物芯片达到几十万张,占据了表达谱生物芯片科研市场的一半以上,经过了将近十年的研究和开发,已经在国际上赢得了很高的盛誉,该公司2003年首次实现了全年盈利,净收入1400万美元,这也标志着生物芯片技术度过了最艰难的时刻。

Affymetrix公司的生物芯片为寡核苷酸芯片(Oligo芯片),这种类型的芯片具有极高的特异性和灵敏度,重复性好,假阳性率非常低,是目前世界上最先进的生物芯片。Affymetrix所利用的原位光刻专利技术可使一张芯片上合成多达500,000个寡核苷酸。该系统可以分析样品中DNA或者RNA序列的相对含量,可广泛应用于从人类疾病的分子机理到临床诊断、免疫学、信号转导、基因调控、细胞周期与凋亡、药物代谢与毒理、神经发育与老化、肥胖与糖尿病、抗真菌药物筛选、细菌基因组以及植物基因调控等研究领域。

此外,BioRobotics公司、Cartesian Technologies公司、TeleChem International Inc、Standford大学专长于芯片制备方法和制备系统的研发。其中,英国BioRobotics公司制造的生物芯片制备仪(MicroGrid2型号MG610)具有基质的微阵列,点阵密集度较低的尼龙膜基质微阵列,复制和重新阵列等 4种功能;GSI Lumonics公司、ScanArray System是权威的扫描仪专业供应商;美国加州的Hyseq公司拥有最快的基因分析器;帕洛阿尔托的Syntenl公司生产的芯片衡量细胞中基因的活动有效,正利用生物芯片研究前列腺癌等疾病;Incyte制药公司与Affymetrix公司合作生产针对各种疾病的基因分析芯片供药品研究使用。

但是,一个不容忽视的事实是,目前生物芯片整体产业仍处于萌芽阶段。Affymetrix从1990年提出第一项专利申请开始计算,技术研发已超过十几年,以1993年该公司从Affymax衍生成立开始计算,研发投入也已经超过了十年,但是该公司十余年研发的制程技术依然无法达到预期目标。

Hyseq公司拥有一项以生物芯片定序的概念性专利,但是缺乏核心技术,也没有产品上市。过去该公司以与Affymetrix诉讼闻名,但是最终宣布退出生物芯片市场。后来又宣布成立子公司Callida Genomics, Inc.,专责生物芯片研发,并将母公司改名为Hyseq Pharmaceuticals,并以开发新药作为核心业务。

Corning公司是以玻璃与光纤通讯产品闻名的高科技公司,曾经兴冲冲的投入生物芯片,却也在2003年年底宣布因技术开发瓶颈仍多,决定终止了在生物芯片量产技术方面的投入,黯然离开竞赛场。

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